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Yescarta ha ricevuto l'approvazione della FDA come prima terapia con linfociti CAR-T per il trattamento iniziale del linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario


La Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense ha approvato Yescarta ( Axicabtagene ciloleucel ), una terapia con cellule CAR-T, per pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B ( LBCL ), refrattario alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidivante entro 12 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea.

Yescarta ha dimostrato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da eventi ( EFS; hazard ratio, HR=0.398; P inferiore a 0.0001 ) rispetto all'attuale standard di cura ( SOC ).
La sopravvivenza libera da eventi è stata determinata da una revisione centrale in cieco ed è definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima data di progressione della malattia, all'inizio di una nuova terapia per il linfoma o alla morte per qualsiasi causa.

Inoltre, 2.5 volte più pazienti che hanno ricevuto Yescarta ( 40.5% ) erano vivi a 2 anni senza progressione della malattia o necessità di un ulteriore trattamento del cancro, dopo la loro infusione una tantum di Yescarta rispetto alla terapia standard ( 16.3% ), e la sopravvivenza mediana senza eventi era 4 volte maggiore ( 8.3 vs 2.0 mesi ) con Yescarta versus terapia standard.

Yescarta è stato inizialmente approvato dalla FDA nel 2017 sulla base dello studio ZUMA-1 per una popolazione più piccola di pazienti con linfoma LBCL che avevano fallito due o più linee di terapia.
Lo studio ZUMA-1 ha recentemente riportato risultati durevoli di sopravvivenza a 5 anni, con Yescarta che ha mostrato che il 42.6% dei pazienti dello studio era vivo a 5 anni e che il 92% dei pazienti vivi a 5 anni non ha avuto bisogno di ulteriori trattamenti per il cancro.

L'approvazione da parte della FDA della terapia con cellule CAR-T di Yescarta per i pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B refrattario alla chemioimmunoterapia di prima linea o che ricadono entro 12 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea si basa sui risultati dello studio ZUMA-7.
I pazienti non avevano ancora ricevuto un trattamento per linfoma recidivante o refrattario ed erano potenziali candidati per il trapianto autologo di cellule staminali ( ASCT ).
I risultati sono stati presentati all'incontro annuale dell'American Society of Hematology ( ASH ) nel dicembre 2021 e simultaneamente pubblicati su The New England Journal of Medicine ( NEJM ).

ZUMA-7 è uno studio randomizzato, in aperto, globale, multicentrico, di fase 3, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Yescarta rispetto all'attuale standard di cura per la terapia di seconda linea ( regime chemioimmunoterapico combinato di salvataggio a base di Platino seguito da terapia ad alte dosi e trapianto ASCT nei responder alla chemioterapia di salvataggio ) nei pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B, refrattario o recidivante entro 12 mesi dalla terapia di prima linea.

Nello studio, 359 pazienti in 77 Centri in tutto il mondo sono stati randomizzati ( rapporto 1:1 ) a ricevere una singola infusione di Yescarta o l'attuale terapia standard di seconda linea.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi ( EFS ), determinata dalla revisione centrale in cieco e definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima data di progressione della malattia secondo la Classificazione Lugano, l'inizio di una nuova terapia con linfomi o la morte per qualsiasi causa.
Gli endpoint secondari chiave comprendevano: il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la sopravvivenza globale ( OS ). Ulteriori endpoint secondari erano: i risultati riportati dai pazienti ( PRO ) e la sicurezza.

Yescarta ha dimostrato un aumento di 2.5 volte dei pazienti che erano vivi a 2 anni e non hanno manifestato progressione del tumore o hanno necessitato di un trattamento aggiuntivo ( 40.5% vs 16.3% ) e una sopravvivenza mediana senza eventi 4 volte maggiore ( 8.3 vs 2.0 mesi ) rispetto alla terapia standard ( HR=0.398; IC 95%: 0.308-0.514, P inferiore a 0.0001 ).
I partecipanti allo studio ZUMA-7 nel braccio Yescarta non hanno ricevuto una chemioterapia aggiuntiva che potrebbe avere risultati potenzialmente confondenti.

Quasi il triplo dei pazienti randomizzati a Yescarta alla fine ha ricevuto il trattamento definitivo di terapia con cellule CAR-T ( 94% ) rispetto a quelli randomizzati alla terapia standard ( 35% ) che hanno ricevuto terapia ad alto dosaggio più trapianto ASCT, secondo protocollo.
Più pazienti hanno risposto a Yescarta ( ORR: 83% vs 50%, odds ratio, OR=5.31 [ IC 95%: 3.1-8.9; P inferiore a 0.0001 ) e hanno ottenuto una risposta completa ( CR ) con Yescarta ( tasso CR: 65% vs 32% ) rispetto a terapia standard.
In un'analisi provvisoria pre-specificata al momento dell'analisi della sopravvivenza EFS primaria, la sopravvivenza globale non ha soddisfatto i criteri di significatività statistica, ma ha favorito Yescarta.

Il 55% dei pazienti nel braccio terapia standard ha successivamente ricevuto la terapia con linfociti CAR-T anti-CD19 al di fuori dallo studio.

Yescarta ha presentato un profilo di sicurezza coerente con gli studi precedenti.
Tra i 168 pazienti trattati con Yescarta valutabili per la sicurezza, la sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) di grado maggiore o uguale a 3 e gli eventi neurologici sono stati osservati rispettivamente nel 7% e nel 25% dei pazienti.
Nel braccio terapia standard, l'83% dei pazienti ha presentato eventi di alto grado, principalmente citopenie.

A livello globale, il linfoma a grandi cellule B è il tipo più comune di linfoma non-Hodgkin ( NHL ).
Negli Stati Uniti, a più di 18.000 persone viene diagnosticato, ogni anno, il linfoma a grandi cellule B. Circa il 30-40% dei pazienti con il linfoma LBCL avrà bisogno di un trattamento di seconda linea per recidiva o refrattarietà alla terapia iniziale. ( Xagena2022 )

Fonte: Kite Pharma / Gilead Sciences, 2022

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