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Terapia genica per la emofilia B con una variante del fattore IX a elevata attività specifica


La prevenzione del sanguinamento con livelli adeguatamente sostenuti di fattore di coagulazione, dopo un singolo intervento terapeutico e senza la necessità di ulteriori interventi medici, rappresenta un obiettivo importante nel trattamento dell'emofilia.

È stato infuso un vettore virale adeno-associato ( AAV ) a singolo filamento costituito da un capside bioingegnerizzato, promotore epato-specifico e fattore IX Padua ( fattore IX-R338L ) transgenico a una dose di 5 x 1011 genomi vettoriali per chilogrammo di peso corporeo in 10 uomini con emofilia B con attività coagulante del fattore IX del 2% o inferiore del valore normale.

Valori di laboratorio, frequenza di sanguinamento e consumo di concentrato di fattore IX sono stati valutati prospetticamente dopo l’infusione del vettore e sono stati confrontati con i valori basali.

Non si sono verificati eventi avversi gravi durante o dopo l'infusione del vettore.

L'attività coagulante del fattore IX derivante dal vettore è risultata sostenuta in tutti i partecipanti, con una attività coagulante media del fattore IX allo steady state del 33.7%.

Al follow-up cumulativo di 492 settimane tra tutti i partecipanti, il tasso di sanguinamento annualizzato è risultato significativamente ridotto ( tasso medio, 11.1 eventi per anno prima della somministrazione del vettore rispetto a 0.4 eventi all'anno dopo la somministrazione, P=0.02 ), così come l'uso del fattore ( dose media, 2.908 UI per chilogrammo prima della somministrazione del vettore rispetto a 49.3 UI per chilogrammo dopo la somministrazione, P=0.004 ).

In totale 8 su 10 partecipanti non hanno utilizzato il fattore, e 9 su 10 non hanno sanguinato dopo la somministrazione del vettore.

Un aumento asintomatico dei livelli di enzima epatico si è sviluppato in 2 partecipanti e si è risolto con il trattamento a breve termine con Prednisone.

Un partecipante, che aveva una artropatia sostanziale avanzata al basale, ha utilizzato il fattore per il sanguinamento, ma nel complesso ha utilizzato il 91% in meno di fattore rispetto a prima dell'infusione del vettore.

In conclusione, è stata trovata una espressione terapeutica sostenuta dell'attività coagulante del fattore IX dopo il trasferimento genico in 10 partecipanti con emofilia che hanno ricevuto la stessa dose di vettore.
L'attività coagulante del fattore IX transgenico-derivato ha consentito la cessazione della profilassi di base e la quasi eliminazione del sanguinamento e dell'uso del fattore. ( Xagena2017 )

George LA et al, N Engl J Med 2017; 377: 2215-2227

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