Biomedicina :: Malattie rare & Biotech
Aggiornamento in Medicina
I gliomi di alto grado hanno una prognosi sfavorevole e non rispondono bene al trattamento. Le risposte immunitarie efficaci al tumore dipendono dalle cellule immunitarie funzionali, che sono tipicamente assenti dal cervello.
Sono state valutate la sicurezza e l'attività di due vettori adenovirali che esprimono HSV1-TK ( Ad-hCMV-TK ) e Flt3L ( Ad-hCMV-Flt3L ) nei pazienti con glioma di alto grado.
In uno studio di definizione della dose, il primo sull'uomo, adulti naive al trattamento di età compresa tra 18 e 75 anni con glioma di alto grado di nuova identificazione, sottoposto a valutazione della risposta immunoterapica secondo criteri neuro-oncologici e un punteggio Karnofsky Performance Status ( KPS ) di 70 o più, sono stati sottoposti a resezione sicura massima seguita da iniezioni di vettori adenovirali che esprimevano HSV1-TK e Flt3L nel letto tumorale.
Lo studio è stato condotto presso la University of Michigan Medical School, Michigan Medicine ( Ann Arbor, MI, USA ).
Lo studio ha incluso sei dosi crescenti di particelle virali con dosi iniziali di 1x10(10) particelle virali Ad-hCMV-TK e 1x10(9) particelle virali Ad-hCMV-Flt3L ( coorte A ), quindi 1x10(11) particelle virali Ad-hCMV-TK e 1x10(9) particelle virali Ad-hCMV-Flt3L ( coorte B ), 1x10(10) particelle virali Ad-hCMV-TK e 1x10(10) particelle virali Ad-hCMV-Flt3L ( coorte C ), 1x10(11) particelle virali Ad-hCMV-TK e 1x10(10) particelle virali Ad-hCMV-Flt3L ( coorte D ), 1x10(10) particelle virali Ad-hCMV-TK e 1x10(11) particelle virali Ad-hCMV-Flt3L ( coorte E ) e 1x10(11) particelle virali Ad-hCMV-TK e 1x10(11) particelle virali Ad-hCMV-Flt3L ( coorte F ).
Sono state utilizzate due siringhe da tubercolina da 1 ml per somministrare una miscela di vettori Ad-hCMV-TK e Ad-hCMV-Flt3L nelle pareti della cavità di resezione con un'iniezione totale di 2 ml distribuiti come 0.1 ml per sito in 20 localizzazioni.
Successivamente, i pazienti hanno ricevuto due cicli di 14 giorni di Valaciclovir ( 2 g per via orale, tre volte al giorno ) a 1-3 giorni e 10-12 settimane dopo la somministrazione del vettore e la chemioradioterapia iniziale.
L'endpoint primario era la dose massima tollerata di Ad-hCMV-Flt3L e Ad-hCMV-TK. La sopravvivenza globale era un endpoint secondario.
Il reclutamento è stato completato e lo studio è terminato.
Nel periodo 2014-2019, 21 pazienti sono stati valutati per l'idoneità e 18 pazienti con glioma di alto grado sono stati arruolati e inclusi nell'analisi ( 3 pazienti in ciascuna delle 6 coorti di dosaggio ); 8 pazienti erano donne e 10 erano uomini.
L'esame neuropatologico ha identificato 14 pazienti ( 78% ) con glioblastoma, 3 ( 17% ) con gliosarcoma e 1 ( 6% ) con ependimoma anaplastico.
Il trattamento è stato ben tollerato e non è stata osservata alcuna tossicità dose-limitante. La dose massima tollerata non è stata raggiunta.
Gli eventi avversi gravi di grado 3-4 più comuni in tutti i gruppi di trattamento sono stati: infezione della ferita ( 4 eventi in 2 pazienti ) ed eventi tromboembolici ( 5 eventi in 4 pazienti ).
Si è verificato un decesso dovuto a un evento avverso ( insufficienza respiratoria ), ma non era correlato al trattamento in studio.
Durante lo studio non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 21.3 mesi.
La combinazione di due vettori adenovirali ha dimostrato sicurezza e fattibilità nei pazienti con glioma di alto grado e richiede ulteriori indagini in uno studio clinico di fase 1b/2. ( Xagena2023 )
Umemura Y et al, Lancet Oncology 2023; 24: 1042-1052
Neuro2023 Onco2023 Med2023 Farma2023
