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Aggiornamento in Medicina
Sono stati annunciati risultati positivi dello studio RAISE sulla valutazione del trattamento sperimentale con Zilucoplan, un inibitore peptidico, auto-somministrato per via sottocutanea ( SC ) del componente 5 del complemento ( inibitore C5 ), rispetto al placebo negli adulti con miastenia grave generalizzata ( gMG ).
L'endpoint primario dello studio è stato raggiunto; un miglioramento clinicamente significativo e statisticamente significativo rispetto al basale del punteggio totale alla scala MG-ADL ( Myasthenia Gravis - Activities of Daily Living Profile ) è stato riscontrato alla settimana 12 per il gruppo di trattamento con Zilucoplan rispetto al placebo.
Sono stati raggiunti anche tutti gli endpoint secondari chiave, inclusi miglioramenti statisticamente significativi, rispetto al basale, nel punteggio QMG ( Quantitative Myasthenia Gravis ), nel punteggio MGC ( Myasthenia Gravis Composite ) e nel punteggio MG-QoL15r ( Myasthenia Gravis Quality of Life 15 revised ) alla settimana 12 per il gruppo di trattamento con Zilucoplan rispetto al placebo.
I risultati hanno mostrato che Zilucoplan era ben tollerato e non sono stati identificati importanti risultati inattesi sulla sicurezza rispetto ai precedenti studi.
L'incidenza di eventi avversi gravi emergenti dal trattamento ( TEAE ) nei bracci di trattamento con Zilucoplan e placebo è stata simile.
RAISE ( Safety, Tolerability, and Efficacy of Zilucoplan in Subjects With Generalized Myasthenia Gravis ) è uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Zilucoplan nei pazienti adulti con miastenia grave generalizzata.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere dosi giornaliere per via sottocutanea di Zilucoplan oppure placebo per 12 settimane.
Lo studio è stato progettato per determinare se l'inibizione completa del complemento può apportare benefici clinici alle persone con miastenia grave generalizzata e se l'inibizione del complemento sia efficace in un ampio spettro di pazienti con miastenia grave positiva agli anticorpi del recettore dell'acetilcolina ( AChR Ab+ ), indipendentemente dalla durata della malattia, dal trattamento precedente o dalla risposta alle precedenti terapie.
L'endpoint primario per lo studio RAISE era rappresentato da: cambiamento rispetto al basale alla settimana 12 del punteggio MG-ADL, una scala a 8-item sviluppata per valutare i sintomi della miastenia grave e i loro effetti sulle attività quotidiane dei pazienti.
Gli endpoint secondari includevano: variazione del punteggio QMG, MGC e MG-QoL15r dal basale alla settimana 12; tempo alla terapia di salvataggio; percentuale con la minima espressione dei sintomi ( MSE ) ( definita come MG-ADL di 0 o 1 ), percentuale con una riduzione di 3 punti o più del punteggio MG-ADL e percentuale con una riduzione di 5 punti o più del punteggio QMG.
Zilucoplan ha come bersaglio il componente 5 del complemento ( C5 ), a cui si lega con elevata affinità e specificità, impedendo la scissione da parte delle convertasi C5 nei componenti C5a e C5b del complemento.
Inoltre, Zilucoplan blocca il legame di C5b per il componente C6 del complemento.
L'inibizione della scissione di C5 impedisce l'assemblaggio a valle e l'attività del complesso di attacco alla membrana ( MAC ).
Questo duplice meccanismo d'azione di Zilucoplan è in grado di prevenire l'attivazione della via del complemento terminale, l'assemblaggio a valle e l'attività di MAC che possono danneggiare e distruggere la membrana postsinaptica, alterare la conduttanza del canale ionico e compromettere la trasmissione neuromuscolare.
La miastenia grave è una malattia rara che colpisce quasi 200.000 persone negli Stati Uniti, nell'Unione Europea e in Giappone.
Le persone che convivono con la miastenia grave generalizzata possono manifestare una varietà di sintomi, tra cui palpebre cadenti, visione doppia e difficoltà a deglutire, masticare e parlare, nonché grave debolezza dei muscoli respiratori.
La miastenia grave generalizzata è una malattia autoimmune cronica e imprevedibile in cui gli autoanticorpi patogeni possono inibire la trasmissione sinaptica alla giunzione neuromuscolare mirando a proteine specifiche sulla membrana post-sinaptica. Ciò interrompe la capacità dei nervi di stimolare il muscolo, e si traduce in una più debole contrazione.
La miastenia grave generalizzata può verificarsi a qualsiasi età, sebbene studi precedenti abbiano dimostrato che le donne sono più spesso colpite rispetto agli uomini.
L'attivazione del complemento, un mediatore chiave della funzione anticorpale, è riconosciuta essere un importante fattore patologico nella miastenia grave generalizzata. ( Xagena2022 )
Fonte: UCB, 2022
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