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Mutazioni somatiche PIK3CA nelle malformazioni cavernose cerebrali sporadiche

Le malformazioni cavernose cerebrali ( CCM ) sono comuni malformazioni vascolari sporadiche ed ereditarie del sistema nervoso centrale.
Sebbene le malformazioni cavernose cerebrali familiari siano collegate a mutazioni con perdita di funzione in KRIT1 ( CCM1 ), CCM2 o PDCD10 ( CCM3 ), la causa genetica delle malformazioni cavernose cerebrali sporadiche, che rappresentano l'80% dei casi, rimane non completamente compresa.

Sono stati sviluppati due modelli murini che ospitano mutazioni identificate nei meningiomi umani con l'uso del promotore della prostaglandina D2 sintasi ( PGDS ).
È stato eseguito il sequenziamento mirato del DNA delle malformazioni cavernose cerebrali asportate chirurgicamente dai pazienti, e sono stati confermati i risultati mediante l'analisi droplet digital PCR ( ddPCR ).

Si è scoperto che nei topi che esprimono uno dei due driver genetici comuni del meningioma, Pik3ca H1047R o AKT1 E17K, nelle cellule PGDS-positive, si sviluppa uno spettro di tipiche malformazioni cavernose cerebrali ( rispettivamente nel 22% e nell'11% dei topi ) invece di meningiomi, che ha portato ad analizzare campioni di tessuto da malformazioni cavernose cerebrali sporadiche di 88 pazienti.

Sono state rilevate mutazioni somatiche attivanti PIK3CA e AKT1 rispettivamente nel 39% e nell'1 % del tessuto della lesione dei pazienti.
Solo il 10% delle lesioni ospitava mutazioni nei geni correlati alle malformazioni cavernose cerebrali.
Sono state analizzate le lesioni indotte dalle mutazioni attivanti Pik3ca H1074R e AKT1 E17K nei topi e sono stati identificati i periciti che esprimono PGDS come probabili cellule di origine.

Nei campioni di tessuto delle malformazioni cavernose cerebrali sporadiche, le mutazioni in PIK3CA erano rappresentate in misura maggiore rispetto alle mutazioni in qualsiasi altro gene.
Il contributo delle mutazioni somatiche nei geni che causano malformazioni cavernose cerebrali familiari è stato relativamente piccolo. ( Xagena2021 )

Peyre M et al, N Engl J Med 2021; 385: 996-1004

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