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Mutazione nulla nel gene lipasi ormone-sensibile e rischio di diabete mellito di tipo 2

La lipolisi regola l'omeostasi energetica attraverso l'idrolisi dei trigliceridi intracellulari e il rilascio di acidi grassi da utilizzare come substrati energetici o mediatori lipidici nei processi cellulari.
I geni che codificano per proteine che regolano l'omeostasi energetica attraverso la lipolisi sono quindi in grado di svolgere un ruolo importante nel determinare la suscettibilità alle malattie metaboliche.

Sono stati sequenziati 12 geni di pathway lipolitico nei partecipanti Old Order Amish i cui livelli sierici di trigliceridi a digiuno erano agli estremi della distribuzione ed è stata identificata una nuova delezione 19-bp frameshift nell'esone 9 di LIPE, che codifica la lipasi ormone-sensibile ( HSL ), un enzima chiave per la lipolisi.

È stata genotipizzata l'eliminazione di DNA da 2.738 partecipanti Amish e sono state effettuate analisi di associazione per determinare gli effetti della delezione sulle caratteristiche metaboliche.
Sono stati anche ottenuti campioni bioptici di tessuto adiposo sottocutaneo addominale da 2 partecipanti allo studio che erano omozigoti per la delezione ( genotipo DD ), 10 che erano eterozigoti ( genotipo ID ) e 7 che erano non-portatori ( genotipo II ) per la valutazione delle caratteristiche istologiche adipose, lipolisi, attività enzimatica, rilascio di citochine, e livelli di RNA messaggero ( mRNA ) e proteine.

I portatori della mutazione presentavano dislipidemia, steatosi epatica, insulino-resistenza sistemica e diabete mellito.

Nel tessuto adiposo dei partecipanti allo studio con genotipo DD, la mutazione ha portato a mancanza di proteina HSL, adipociti piccoli, lipolisi alterata, resistenza all'insulina e infiammazione.

I fattori di trascrizione sensibili al recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi ( PPAR-gamma ) e i geni bersaglio a valle sono stati down-regolati nel tessuto adiposo di partecipanti con genotipo DD, alterando la regolazione delle vie che influenzano l’adipogenesi, la sensibilità all'insulina e il metabolismo dei lipidi.

In conclusione, questi risultati hanno indicato il significato fisiologico della lipasi ormone-sensibile nella funzione degli adipociti e la regolazione della omeostasi sistemica dei lipidi e del glucosio, e hanno sottolineato le gravi conseguenze metaboliche di una lipolisi compromessa. ( Xagena2014 )

Albert JS et al, N Engl J Med 2014; 370: 2307-2315

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