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Microangiopatia trombotica come causa di tossicità cardiovascolare dall'inibitore della tirosin-chinasi BCR-ABL1 Ponatinib


L'inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) di terza generazione Ponatinib ( Iclusig ) è risultato associato ad alti tassi di eventi ischemici acuti.
La fisiopatologia responsabile di questi eventi non è nota.
Si è ipotizzato che Ponatinib produca una angiopatia endoteliale che comporta un eccessivo livello del fattore di von Willebrand ( VWF ) associato all'endotelio e una adesione piastrinica secondaria.

Nei topi wild-type e nei topi ApoE-/- con dieta occidentale, è stato eseguito l'imaging molecolare ad ultrasuoni dell'aorta toracica per il dominio VWF A1 e l’esame della glicoproteina-Ib-alfa per quantificare VWF associato all’endotelio e l'adesione piastrinica.

Dopo il trattamento di topi wild-type per 7 giorni, il segnale molecolare aortico per VWF associato all'endotelio e l'adesione piastrinica erano da cinque a sei volte più alti nella terapia con Ponatinib versus terapia simulata ( P minore di 0.001 ), mentre Dasatinib non ha avuto alcun effetto.

Nei topi ApoE-/-, i segnali VWF aortici e piastrinici erano da due a quattro volte più alti per i topi trattati con Ponatinib rispetto ai topi trattati con terapia simulata ( P minore di 0.05 ) ed erano significativamente più alti rispetto ai topi wild-type trattati ( P minore di 0.05 ).

I segnali piastrinici e VWF nei topi trattati con Ponatinib sono risultati significativamente ridotti dalla N-Acetilcisteina ed eliminati completamente da ADAMTS 13 ricombinante.

Ponatinib ha prodotto anomalie segmentarie del movimento della parete ventricolare sinistra nel 33% dei topi wild-type e nel 45% dei topi ApoE-/- e corrispondenti difetti di perfusione irregolare, ma le arterie coronarie sono risultate normali all’angiografia.

Invece, un'angiopatia microvascolare globale è stata rilevata dall'immunoistochimica e dall'osservazione al microscopio intravitale di aggregati piastrinici e reti associate a cellule endoteliali e leucocitarie.

Dau dati è emersa una nuova forma di tossicità vascolare per l'inibitore tirosin-chinasico Ponatinib che comporta l'adesione piastrinica mediata dal fattore VWF e un'angiopatia microvascolare secondaria che produce anomalie del movimento della parete ischemica.
Questi processi possono essere mitigati da interventi noti per ridurre le dimensioni del multimero VWF. ( Xagena2019 )

Latifi Y et al, Blood 2019; 133: 1597-1606

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