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Malattie ereditarie dominanti: nuova strategia di silenziamento genico agendo sui processi epigenetici che regolano la lettura dei geni e la traduzione in proteine


È possibile silenziare un gene nascondendolo alle macchine molecolari che hanno il compito di leggerne le informazioni ed esprimerne la funzione. Questo il risultato di una ricerca effettuata presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica ( SR-Tiget ) e pubblicata sulla rivista Cell.

La tecnica permetterà, ad esempio, di eliminare gli effetti nocivi di un gene mutato che causa malattia. L’alternativa, fino a oggi, era quella di distruggere il gene o colpire i meccanismi di lettura ed espressione. Queste tecniche hanno però diversi limiti, sia dal punto di vista dell’efficacia che della sicurezza.

I ricercatori del SR-Tiget all’Ospedale San Raffaele di Milano hanno sfruttato l’epigenetica, che studia i meccanismi con cui la cellula accede o meno all’informazione scritta nei geni lungo il DNA, decidendo quando utilizzarla e quando invece lasciare i geni in silenzio, inattivati.

Il gruppo di ricercatori del SR-Tiget, guidati da Angelo Lombardo e Luigi Naldini, ha sintetizzato delle proteine artificiali capaci di riconoscere un gene bersaglio a piacimento e depositarvi sopra delle modifiche ( epigenetiche ) che lo rendano non più leggibile.
Le modifiche epigenetiche sono utilizzate normalmente dalle cellule per definire quali geni utilizzare per il proprio funzionamento, permettendo alle cellule di un organismo che hanno tutte lo stesso patrimonio genetico di specializzarsi in funzioni molto diverse, come le cellule del muscolo o del cervello o ancora della pelle.
Le modifiche epigenetiche sono tramandabili alle cellule figlie durante la replicazione cellulare, un processo che non altera le informazioni genetiche originali ( ovvero la sequenza di DNA ).

Le cellule usano quotidianamente l’epigenetica per regolare l’espressione dei geni anche in base al progredire dello sviluppo dell’organismo e agli stimoli ricevuti dall’ambiente. Ad esempio, durante lo sviluppo embrionale, l’epigenetica serve per spegnere quei geni che non saranno più necessari nella vita adulta.

I ricercatori del SR-Tiget hanno copiato i processi epigenetici attivi durante lo sviluppo embrionale indirizzandoli sui geni di interesse, ottenendone così un silenziamento mirato e permanente.

Questo lavoro apre nuove prospettive per la terapia di quelle malattie in cui l’espressione di un gene mutato è dannosa per il paziente, le cosiddette malattie ereditarie dominanti.
Tuttavia, le implicazioni terapeutiche della nuova tecnologia non finiscono qui. Gli interruttori epigenetici potrebbero essere utilizzati per spegnere uno o più geni coinvolti nella regolazione della risposta immunitaria, ad esempio per rendere i globuli bianchi più aggressivi contro le cellule tumorali o invisibili al sistema immunitario del paziente al quale vengono trapiantati, che altrimenti li attacca causando il rigetto.

L’uso del silenziamento genico nell’immunoterapia dei tumori è già in corso di sperimentazione sull’uomo usando però tecniche più invasive di editing del DNA e potrebbe ricevere una ulteriore spinta dalla disponibilità di questa nuova tecnica epigenetica, verosimilmente meglio tollerata e più sicura.

Infine, la stessa tecnologia potrebbe essere utilizzata per riaccendere geni spenti durante lo sviluppo e compensare il difetto di quelli espressi nelle cellule adulte. Ne sono esempi l’anemia falciforme o la talassemia, nelle quali i geni che codificano per l’emoglobina, la proteina che lega l’ossigeno al sangue, sono mutati, causando la malattia. In questi casi riattivare i geni dell’emoglobina fetale potrebbe offrire una nuova strategia terapeutica. ( Xagena2016 )

Fonte: IRCCS Ospedale San Raffaele Milano, 2016

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