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L'FDA ha approvato la terapia con linfociti CAR T Breyanzi per il linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario dopo una precedente terapia


La Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense ha approvato Breyanzi ( Lisocabtagene maraleucel; Liso-cel ), una terapia CAR-T diretta contro CD19, per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B ( LBCL ), compreso il linfoma a cellule B ( DLBCL ) non-altrimenti specificato ( incluso DLBCL derivante da linfoma indolente ), linfoma a cellule B di alto grado, linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e linfoma follicolare di grado 3B, che presentano:

a) malattia refrattaria alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidiva entro 12 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea;

b) malattia refrattaria alla chemioimmunoterapia di prima linea o recidiva dopo chemioimmunoterapia di prima linea e non sono eleggibili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche ( HSCT ) a causa di comorbidità o età.

Con queste due nuove indicazioni, Breyanzi ha ora la più ampia idoneità per i pazienti a qualsiasi terapia con cellule CAR T nel linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario. Breyanzi non è indicato per il trattamento dei pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale.

Breyanzi ha dimostrato miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi in termini di sopravvivenza libera da eventi ( EFS ), risposte complete ( CR ) e sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto alla terapia standard nei pazienti con linfoma a grandi cellule B primitivo refrattario o recidivato entro 12 mesi dala terapia di prima linea.

Breyanzi è una terapia con cellule CAR-T. Le cellule T di un paziente vengono raccolte e geneticamente riprogettate per diventare cellule CAR-T che vengono quindi riconsegnate al paziente tramite infusione come trattamento una tantum.
Breyanzi può essere somministrato in regime di ricovero ospedaliero o in ambiente ambulatoriale presso un Centro di cura certificato.

Il linfoma a grandi cellule B è un tumore del sangue aggressivo e difficile da trattare, e fino al 40% dei pazienti ha una malattia refrattaria o recidivata dopo la terapia iniziale.
Storicamente, l'unica potenziale cura per questi pazienti è l'attuale standard di cura che consiste in un'immunochemioterapia di salvataggio intensiva in ambiente ospedaliero seguita da chemioterapia ad alte dosi e trapianto HSCT in coloro la cui malattia risponde alla terapia di salvataggio.
Tuttavia, la metà dei pazienti non è considerata candidata per il trapianto di cellule staminali a causa dell'età e/o di comorbidità, e solo circa il 25% di coloro che sono candidati sono in grado di ricevere un trapianto di cellule staminali e sperimentano benefici clinici a lungo termine.
Per i pazienti che non sono considerati candidati al trapianto di cellule staminali, le opzioni di trattamento sono limitate.
Se non-trattato, il linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario ha un'aspettativa di vita di soli tre o quattro mesi.

L'approvazione delle indicazioni ampliate per Breyanzi si basa sui risultati dello studio cardine di fase 3 TRANSFORM in cui adulti con linfoma a grandi cellule B primitivo refrattario o recidivato entro 12 mesi dalla terapia di prima linea sono stati randomizzati a ricevere Breyanzi o la terapia standard consistente in immunochemioterapia di salvataggio e, se responsiva, chemioterapia ad alte dosi e trapianto HSCT.
Lo studio ha incluso pazienti con diversi sottotipi istologici e caratteristiche ad alto rischio e ha offerto un disegno incentrato sul paziente, consentendo di collegare l'immunochemioterapia nel braccio Breyanzi per il controllo della malattia, che riflette la pratica clinica del mondo reale, e ha consentito l'inclusione di pazienti con malattia più aggressiva e a rapida progressione.
A causa dell'alto tasso di pazienti la cui malattia non risponde all'immunochemioterapia di salvataggio, lo studio ha anche consentito il crossover dal braccio di terapia standard al braccio Breyanzi nel caso in cui i pazienti non avessero ottenuto una risposta dopo tre cicli di chemioterapia di salvataggio o avessero manifestato progressione della malattia in qualsiasi momento.

I risultati dello studio TRANSFORM hanno mostrato: Breyanzi ( n=92 ) è associato a una sopravvivenza EFS mediana più che quadruplicata rispetto alla terapia standard ( n=92 ) ( 10.1 mesi vs 2.3 mesi [ hazard ratio, HR: 0.34; IC 95% ( 0.22-0.52 ) p minore di 0.0001 ] ).
La maggior parte dei pazienti ha ottenuto una risposta completa ( CR ) con Breyanzi rispetto a meno della metà con la terapia standard ( 66% [ IC 95%: 56-76% ] contro 39% [ IC 95%: 29-50% ]; p inferiore a 0.0001 ), con durata mediana della risposta completa non-raggiunta nel braccio Breyanzi ( IC 95%: 7.9-NR ).
I risultati hanno anche mostrato che Breyanzi ha più che raddoppiato la sopravvivenza PFS rispetto alla terapia standard ( PFS mediana: 14.8 mesi versus 5.7 mesi [ HR: 0.41; IC 95%: 0.25-0.66; p=0.0001 ] ).
Nello studio, quasi tutti i pazienti ( 97% ) nel braccio Breyanzi hanno ricevuto un trattamento rispetto a meno della metà ( 47% ) dei pazienti che hanno completato la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto autologo HSCT nel braccio della terapia standard.

L'efficacia di Breyanzi nel contesto di seconda linea si è basato anche sui dati dello studio PILOT di fase 2, in cui 61 adulti con linfoma a grandi cellule B refrattario primario o recidivato che non erano considerati candidati al trapianto di cellule staminali sono stati trattati con Breyanzi.
Lo studio PILOT ha arruolato un'ampia popolazione di pazienti in base all'età, al performance status e/o alla funzione d'organo e alle comorbidità e indipendentemente dal tempo alla ricaduta dopo il trattamento di prima linea.
Breyanzi ha mostrato risposte profonde e durature, con un tasso di risposta complessivo dell'80%, l'endpoint primario dello studio, e un tasso di risposta completa del 54%, con un tempo mediano per completare la risposta di un mese ( intervallo: 0.8 – 6.9 mesi ).
La durata mediana della risposta è stata di 11.2 mesi, con la durata mediana della risposta non-raggiunta per quei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa.

Breyanzi ha un profilo di sicurezza consolidato e, sulla base dei risultati degli studi TRANSFORM e PILOT, i casi di sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) ed eventi neurologici erano generalmente di basso grado e per lo più risolti rapidamente con protocolli standard e senza l'uso di steroidi profilattici.

La sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado è stata riportata in meno della metà dei pazienti ( 45%; 68/150 ), con la sindrome CRS di grado 3 riportata nell'1.3% dei pazienti.
Il tempo mediano di insorgenza della sindrome CRS è stato di 4 giorni ( intervallo: da 1 a 63 giorni ) e la durata mediana della sindrome CRS è stata di 4 giorni ( intervallo: da 1 a 16 giorni ).

Eventi neurologici di qualsiasi grado sono stati riportati nel 27% ( 41/150 ) dei pazienti trattati con Breyanzi, con eventi neurologici di grado 3 segnalati nel 7% dei pazienti.
Il tempo mediano di insorgenza degli eventi neurologici è stato di 8 giorni ( intervallo: da 1 a 63 giorni ).
La durata mediana delle tossicità neurologiche è stata di 6 giorni ( intervallo: da 1 a 119 giorni ).

L'insorgenza ritardata di sindrome da rilascio e di eventi neurologici ha consentito l'opzione del trattamento ambulatoriale e della gestione dei pazienti.

Breyanzi è una terapia con cellule CAR T CD-19 diretta, somministrata come composizione definita per ridurre la variabilità della dose dei componenti CD8 e CD4. Breyanzi ha un dominio di costimolazione 4-1BB che migliora l'espansione e la persistenza dei linfociti CAR T.

Breyanzi era stato precedentemente approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica, compreso il linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ) non-altrimenti specificato ( compreso DLBCL derivante da linfoma indolente ), linfoma a cellule B di alto grado, linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e linfoma follicolare di grado 3B.

Studi clinici

A) TRANSFORM è uno studio cardine, globale, randomizzato, multicentrico di fase 3 che ha valutato Breyanzi rispetto agli attuali regimi terapeutici standard ( chemioterapia di salvataggio a base di Platino seguita da chemioterapia ad alte dosi e trapianto HSCT nei pazienti che rispondono alla chemioterapia di salvataggio ) nei pazienti con linfoma a cellule B primitivo refrattario o recidivante entro 12 mesi dopo la terapia di prima linea con anticorpi anti-CD20 e antracicline.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Breyanzi o una terapia di salvataggio standard, inclusi Rituximab più Desametasone, Citarabina ad alte dosi e Cisplatino ( R-DHAP ), Rituximab più Ifosfamide, Carboplatino ed Etoposide ( R-ICE ) o Rituximab più Gemcitabina, Desametasone e Cisplatino ( R-GDP ) a scelta dei ricercatori prima di procedere alla chemioterapia ad alte dosi ( HDCT ) e al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da eventi, definita come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa, malattia progressiva, mancato raggiungimento di una risposta completa o parziale o inizio di una nuova terapia antineoplastica per problemi di efficacia, a seconda di quale si verifica per prima.
Il tasso di risposta completo era un endpoint secondario chiave. Altri endpoint di efficacia hanno incluso la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, il tasso di risposta globale e la durata della risposta.

B) PILOT è uno studio multicentrico di fase 2 che ha valutato Breyanzi come terapia di seconda linea negli adulti con linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario dopo terapia di prima linea che non sono considerati candidati per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Tutti i pazienti arruolati hanno un linfoma a grandi cellule B recidivante o refrattario dopo il trattamento con una singola linea di chemioimmunoterapia contenente un'antraciclina e un agente mirato a CD20.
L'endpoint primario dello studio è il tasso di risposta globale. Altri endpoint di efficacia includono il tasso di risposta completa, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale. ( Xagena2022 )

Fonte: BMS, 2022

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