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La prima terapia genica con cellule CAR-T in grado di curare le forme più gravi di neuroblastoma

La prima terapia genica con cellule CAR-T in grado di curare le forme più gravi di neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica, è stata sviluppata all'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.

Il nuovo trattamento è stato sperimentato su 27 bambini con neuroblastoma recidivato e/o resistente alle terapie convenzionali.
La risposta al trattamento ha superato il 60% e la probabilità di sopravvivere senza malattia è significativamente aumentata rispetto all’attesa di vita in assenza di altre cure.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista The New England Journal of Medicine ( NEJM ).

Il neuroblastoma è il tumore solido extracranico più frequente dell’età pediatrica e rappresenta circa il 7-10% dei tumori nei bambini tra 0 e 5 anni.
In Italia vengono formulate circa 120-130 nuove diagnosi all’anno. Questo tumore ha origine dai neuroblasti, cellule presenti nel sistema nervoso simpatico, e può insorgere in diversi distretti corporei tra cui il più frequente è il surrene.
Ancora oggi, il neuroblastoma ha una prognosi significativamente meno buona di altre neoplasie dell’età pediatrica, essendo responsabile dell’11% delle morti per cancro in età pediatrica: nelle forme metastatiche o ad alto rischio di ricaduta la probabilità di guarigione definitiva è del 45-50%; in caso di ricaduta o di malattia refrattaria alle cure convenzionali ( chemioterapia e radioterapia ), la possibilità di sopravvivere a 2 anni non supera il 5-10%.

Tra il 2018 e il 2021 sono stati arruolati nello studio 27 pazienti provenienti da tutta Italia, di età compresa tra 1 e 25 anni, affetti da neuroblastoma recidivato e/o resistente, e già sottoposti a numerosi tentativi di cura, con l’obiettivo di verificare se la terapia con le cellule CAR-T fosse in grado di cambiare la storia naturale della malattia.

I pazienti coinvolti nello studio sono stati trattati con l’infusione di cellule CAR-T modificate con un costrutto di terza generazione, denominato GD2-CART01, prodotto in laboratorio dai ricercatori dell’Ospedale Bambino Gesù partendo dal prelievo di linfociti T autologhi.
Queste cellule del sistema immunitario sono state poi modificate geneticamente per esprimere sulla propria superficie il CAR ( Chimeric Antigen Receptor ), una molecola sintetica in grado di riconoscere il bersaglio tumorale ( nel neuroblastoma è la molecola GD2 ) e di indirizzare i linfociti T contro le cellule malate.

Diversamente dai prodotti CAR T di seconda generazione approvati per l’uso clinico nelle leucemie, linfomi e mieloma, al farmaco progettato dai ricercatori del Bambino Gesù è stato aggiunto, sulla base delle risultanze di un lavoro sperimentale pre-clinico, un secondo dominio costimolatorio, ovvero una combinazione di molecole che accresce l’efficacia e la persistenza dei linfociti T ingegnerizzati.
Come ulteriore misura di sicurezza della terapia, infine, è stato inserito il gene suicida ( Caspasi 9 Inducibile o iC9 ) che blocca l’azione dei linfociti T modificati in caso di effetti indesiderati non-controllabili con le convenzionali misure farmacologiche.

La sperimentazione sui 27 pazienti arruolati nello studio è stata condotta in due fasi: nella fase 1 sono state valutate sicurezza e tollerabilità del farmaco secondo un modello di dosi crescenti ( in assenza di tossicità ) o decrescenti ( in caso di tossicità ). Le infusioni di CAR-T sono partite dalla dose intermedia ( la terza di 5 ) fino ad arrivare alla dose massima non essendo stati riscontrati effetti collaterali rilevanti.
Nella fase 2 sono stati valutati efficacia della terapia e tempi di permanenza nell’organismo delle cellule geneticamente modificate.

La nuova terapia CAR-T per il neuroblastoma recidivo e/o refrattario si è dimostrata sicura ed efficace: al termine dello studio è stata osservata una risposta al trattamento nel 63% dei pazienti, metà dei quali in remissione completa di malattia.
La probabilità di sopravvivenza è cresciuta fino a 3 anni ( 60% dei casi ) e di sopravvivere senza evidenza di malattia ( 36% ).
Inoltre è stata documentata la longevità delle cellule CAR-T: persistono nell’organismo del paziente fino a 2-3 anni dall’infusione sostenendo nel tempo l’efficacia terapeutica.

Questa è la prima volta a livello internazionale che uno studio sull’uso delle CAR-T contro i tumori solidi raggiunge risultati così incoraggianti e su una casistica così ampia.

I risultati della sperimentazione del Bambino Gesù aprono alla possibilità, in prospettiva, di impiego anticipato delle cellule CAR-T nella strategia terapeutica dei bambini affetti da neuroblastoma: una cura destinata, dunque, non solo ai pazienti che hanno già fallito diversi tentativi di trattamento, ma anche ai neo-diagnosticati con caratteristiche di alto rischio o per chi abbia fallito una sola linea di terapia.
Inoltre, questo studio costituisce una chiara evidenza dell’efficacia delle cellule CAR-T anche nei tumori solidi, aprendo possibili scenari di trattamento anche per altri tumori solidi.

Per potenziare ulteriormente l’efficacia dell’immunoterapia CAR-T contro il neuroblastoma, si pensa di aggredire simultaneamente una popolazione di cellule del sistema immunitario chiamate MDSC ( myeloid derived suppressor cells ) che inibiscono l’azione antitumorale mediata dai linfociti T. C'è, infatti, evidenza che, tanto più alto è il numero delle MDSC, tanto minore è l’efficacia delle cellule CAR-T. È dunque ragionevole ipotizzare che ci sia un beneficio nell’infondere simultaneamente le cellule CAR e nell’impiegare farmaci che eliminino le MDSC. ( Xagena2023 )

Fonte: Ospedale del Bambino Gesù Roma, 2023

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