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Aggiornamento in Medicina
La prevenzione e il trattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato con un agente non-tossico è in grado di migliorare l'esito clinico, pur mantenendo la qualità della vita.
Il 4-metil-Umbelliferone ( 4-MU ) è un integratore alimentare che inibisce la sintesi di acido ialuronico.
La sua efficacia chemiopreventiva e terapeutica, unitamente al meccanismo d'azione, è stata valutata in uno studio preclinico.
Un totale di 7-28 topi TRAMP ( Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate ) per gruppo, sono stati alimentati con 4-metil-Umbelliferone ( 450 mg/kg al giorno ) in uno schema di trattamento specifico per stadio tumorale ( settimane 8-28, 12-24, 22-28 ).
L'efficacia della somministrazione di 4-metil-Umbelliferone ( alla dose di 200-450 mg/kg al giorno ) è stata inoltre valutata nel modello di iniezione intracardiaca PC3-ML/Luc+ e nel modello sottocutaneo DU145.
Cellule e tessuti di carcinoma prostatico sono state analizzate per i livelli di acido ialuronico e degli effettori di segnalazione ed apoptosi del pathway di PI-3K/Akt, mentre il meccanismo d'azione del 4-metil-Umbelliferone è stato valutato attraverso l'add-back di acido ialuronico e attraverso studi della iperespressione di Akt miristoilato ( mAkt ).
Mentre i topi TRAMP trattati con veicolo hanno sviluppato tumori della prostata e metastasi dopo 28 settimane, questi effetti non si sono manifestati nei topi trattati, senza alcuna tossicità sierica e/o di organo e senza perdita di peso.
A 1 anno di distanza, i topi trattati non avevano sviluppato alcun tumore, anche dopo interruzione del trattamento a 28 settimane.
La somministrazione di 4-metil-Umbelliferone non ha alterato l'espressione del transgene o dei marker neuroendocrini, mentre è stata associata a una diminuzione dei livelli di acido ialuronico, della densità dei microvasi e dell'indice proliferativo ( P minore di 0.0001 ).
Il 4-metil-Umbelliferone ha completamente impedito / inibito lo sviluppo di metastasi scheletriche nel modello PC3-ML/Luc+ e nel modello di crescita tumorale DU145 ( inibizione dell'85-90%; P = 0.002 ).
Il 4-metil-Umbelliferone ha inoltre significativamente inibito l'espressione dei recettori dell'acido ialuronico, del complesso PI-3K/CD44 e la sua attività, la segnalazione di Akt e sia i livelli che l'attivazione della beta-catenina, ma ha aumentato le funzioni di GSK-3, della E-caderina e degli effettori dell'apoptosi ( P inferiore di 0.001 ); tutti questi effetti sono stati revertiti dall'aggiunta di acido ialuronico o dall'iperespressione di mAkt.
In conclusione, il 4-metil-Umbelliferone rappresenta un agente chemiopreventivo e terapeutico non-tossico che ha come bersaglio lo sviluppo, la crescita e la metastatizzazione del carcinoma alla prostata mediante l'eliminazione della segnalazione mediata da acido ialuronico. ( Xagena2015 )
Yates T et al, J Natl Cancer Inst 2015 ; 107 (7): djv085 doi: 10.1093/jnci/djv085
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