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Identificazione della caderina 11 come mediatore di fibrosi cutanea e possibile ruolo nella sclerosi sistemica


La sclerosi sistemica è una malattia autoimmune cronica clinicamente manifesta come fibrosi progressiva della cute e degli organi interni.
Recenti studi di microarray hanno dimostrato che l’espressione di caderina 11 ( Cad-11 ) è aumentata nella pelle dei pazienti colpiti da sclerosi sistemica.
È stata valutata l’ipotesi secondo cui Cad-11 è un mediatore di fibrosi cutanea.

Sono stati utilizzati campioni bioptici di pelle da pazienti con sclerosi sistemica e soggetti sani di controllo per l'analisi quantitativa con reazione a catena della polimerasi in tempo reale ( RT-PCR ) per valutare l’espressione di Cad-11 e per una analisi immunoistochimica per determinare il pattern di espressione di Cad-11.

Per determinare se Cad-11 è un mediatore di fibrosi cutanea, sono stati utilizzati topi con deficit di Cad-11 e anticorpi monoclonali anti-Cad-11 ( mAb ) nel modello di fibrosi cutanea indotta dalla Bleomicina.
Sono stati utilizzati studi in vitro con fibroblasti del derma e macrofagi derivati dal midollo osseo per determinare i meccanismi attraverso i quali Cad-11 contribuisce allo sviluppo di fibrosi tissutale.

I livelli di RNA messaggero per Cad-11 erano aumentati nei campioni bioptici della pelle di pazienti con sclerosi sistemica ed erano correlati con i punteggi Rodnan modificati di spessore della pelle.
L’espressione di Cad-11 era localizzata ai fibroblasti dermici e ai macrofagi nella pelle dei soggetti con sclerosi sistemica.

I topi knockout per Cad-11 iniettati con Bleomicina avevano fibrosi cutanea notevolmente attenuata, come quantificato dalle misurazioni di spessore della pelle, livelli di collagene, accumulo di miofibroblasti ed espressione genica profibrotica, nella cute lesionata rispetto alla pelle di topi wild-type.

Inoltre, gli anticorpi monoclonali anti-Cad-11 hanno diminuito la fibrosi in vari momenti nel modello di fibrosi cutanea Bleomicina-indotta.

Studi in vitro hanno dimostrato che Cad-11 ha regolato la produzione del fattore di crescita trasformante beta ( TGFbeta ) da parte dei macrofagi e la migrazione dei fibroblasti.

In conclusione, questi dati dimostrano che Cad-11 è un mediatore di fibrosi cutanea e produzione di TGFbeta e indicano che Cad-11 può essere un bersaglio terapeutico nella sclerosi sistemica. ( Xagena2014 )

Wu M et al, Arthritis & Rheumatology 2014; 66: 1010-1021

Reuma2014



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