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Efficacia e sicurezza di Voretigene neparvovec nella distrofia retinica ereditaria RPE65-mediata


Gli studi di fase 1 hanno mostrato il potenziale beneficio della sostituzione genica nella distrofia retinica ereditaria mediata da RPE65.
Uno studio ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Voretigene neparvovec nei pazienti la cui distrofia ereditaria della retina sarebbe altrimenti progredita fino alla completa cecità.

Nello studio di fase 3, randomizzato e controllato, in aperto, condotto in due Centri negli Stati Uniti, sono stati arruolati individui di età pari o superiore a 3 anni con, in ciascun occhio, migliore acuità visiva corretta di 20/60 o peggiore, o campo visivo inferiore a 20 gradi in qualsiasi meridiano, o entrambi, con diagnosi genetica confermata di mutazioni RPE65 bialleliche, sufficiente retina vitale e capacità di eseguire il test standard di mobilità multi-luminanza ( MLMT ) all'interno del range di luminanza valutato.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale all'intervento o al controllo stratificando per età ( meno di 10 anni e 10 anni o più ) e passaggio di livello nel test di mobilità al basale ( passaggio a 125 lux o più vs meno di 125 lux ).
L'intervento è consistito in una iniezione bilaterale e subretinica di 1.5 x 10(11) genomi vettori di Voretigene neparvovec in volume totale di 0.3 ml.

L'endpoint primario di efficacia era il cambiamento a 1 anno nelle prestazioni MLMT, misurando la visione funzionale a determinati livelli di luce.

Le popolazioni intention-to-treat ( ITT ) e ITT modificata ( mITT ) sono state incluse nelle analisi primaria e di sicurezza.

  Tra il 2012 e il 2013, 31 individui sono stati arruolati e assegnati in modo casuale all'intervento ( n=21 ) o al controllo ( n=10 ).
Un partecipante di ciascun gruppo si è ritirato dopo il consenso, prima dell'intervento, lasciando una popolazione mITT di 20 partecipanti destinati all’intervento e 9 al controllo.

A 1 anno, il punteggio medio bilaterale del cambiamento MLMT è stato di 1.8 livelli di luce nel gruppo di intervento rispetto a 0.2 nel gruppo di controllo ( differenza di 1.6%, P=0.0013 ).
13 pazienti su 20 sottoposti a intervento ( 65% ), ma nessun paziente nel gruppo controllo, ha superato MLMT al livello di luminanza più basso testato ( 1 lux ), dimostrando il massimo miglioramento possibile.

Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al prodotto o reazioni immunitarie deleterie.
Due pazienti nel gruppo intervento, uno con un preesistente disturbo convulsivo complesso e un altro con complicanze di chirurgia orale, hanno presentato eventi avversi gravi non-correlati alla partecipazione allo studio.
La maggior parte degli eventi oculari sono stati di gravità lieve.

La sostituzione genica con Voretigene neparvovec ha migliorato la visione funzionale nella distrofia retinica ereditaria mediata da RPE65 precedentemente non-curabile dal punto di vista medico. ( Xagena2017 )

Russel S et al, Lancet 2017; 390: 849-860

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