Biomedicina :: Malattie rare & Biotech
Aggiornamento in Medicina
La formazione di metastasi nel carcinoma del colon riduce pesantemente il tasso di sopravvivenza nei pazienti.
S100A4,una proteina che lega il calcio, è implicata nella promozione della formazione delle metastasi nel carcinoma del colon.
Per identificare un inibitore della trascrizione di S100A4, è stato condotto un high-throughput screening ( HTS ) di 1280 composti farmacologicamente attivi utilizzando una linea cellulare di carcinoma del colon umano che esprime un costrutto di gene reporter di luciferasi guidato dal promotore di S100A4 ( HCT116-S1004p-LUC ).
La Niclosamide ( Yomesan ), un agente antielmintico, è stato identificato come potenziale candidato.
Linee cellulari di tumore del colon ( HCT116, SW620, LS174T, SW480 e DLD-1 ) sono state trattate con Niclosamide 1 microM per analizzare l’effetto su mRNA di S100A4 e sull’espressione proteica con RT-PCR quantitativa e saggi di immunoblot, e sono stati inoltre valutati in vitro gli effetti su migrazione, invasione, proliferazione cellulare e formazione di colonie.
L’effetto di Niclosamide sulle metastasi epatiche è stato valutato in un modello murino di xenotrapianto di carcinoma del colon umano ( topi n=8 ) con tecniche di imaging in vivo.
È stato quantificato l’effetto a lungo termine della Niclosamide sulla formazione di metastasi dopo l’interruzione del trattamento, e la sopravvivenza generale ( topi n=12 ) è stata analizzata con il metodo di Kaplan-Meier dopo l’interruzione del trattamento.
Nelle cellule di carcinoma del colon trattate con Niclosamide sono stati osservati ridotta espressione di mRNA e proteina S100A4 e inibizione della migrazione cellulare, dell’invasione, della proliferazione e della formazione di colonie in vitro.
Le tecniche di imaging in vivo sui topi trattati con Niclosamide hanno mostrato una riduzione delle metastasi rispetto ai topi controllo ( 4 topi per gruppo ).
Rispetto al gruppo controllo, l’interruzione del trattamento per 26 giorni ha mostrato una riduzione della formazione di metastasi epatiche nei topi ( 6 topi per gruppo ) ( controllo vs trattamento discontinuo, punteggio medio di metastasi: 100% vs 34.9%, differenza media: 65.1%; P inferiore a 0.01 ) e un aumento della sopravvivenza generale ( 6 topi per gruppo; controllo vs trattamento discontinuo, sopravvivenza mediana: 24 vs 46.5 giorni, P=0.001 ).
In conclusione, la Niclosamide inibisce la formazione di metastasi indotta da S100A4 in un modello murino di carcinoma del colon e presenta un potenziale terapeutico. ( Xagena2011 )
Sack U et al, J Natl Cancer Inst 2011; 103: 1018-1036
Onco2011 Gastro2011 Farma2011
