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Distrofia muscolare di Duchenne: generazione superiore al 50% di fibre muscolari distrofina-positive dopo somministrazione sistemica di Eteplirsen


AVI BioPharma ha annunciato i dati ottenuti dalle biopsie dello studio clinico di fase 1b/2 con AVI-4658 ( Eteplirsen ), un candidato farmaco sviluppato per il trattamento di un sottogruppo di pazienti con distrofia muscolare di Duchenne.
I dati delle biopsie hanno dimostrato la generazione, dopo somministrazione sistemica di AVI-4658, di fibre muscolari positive a nuova distrofina prodotta con livelli superiori al 50% rispetto al normale.
Tutti i pazienti, appartenenti alle due coorti a più alto dosaggio, hanno dimostrato la generazione di fibre muscolari positive a nuova distrofina, sebbene siano state osservate variazioni di risposta al trattamento tra e all’interno dei gruppi di trattamento.
La produzione di distrofina funzionale è considerata un punto critico per un trattamento di successo della distrofia muscolare di Duchenne.

I pazienti che hanno completato 12 settimane di trattamento con sei differenti dosi di AVI-4658 ( 0.5, 1, 2, 4, 10 e 20 mg/kg ) sono stati sottoposti a biopsia muscolare prima e dopo la terapia, da cui è emerso:

a) I dati riportati per i pazienti nelle coorti a trattamento con 10 e 20 mg/kg di AVI-4658 che hanno completato le 12 dosi settimanali ( 8 pazienti su 8 ) hanno mostrato un consistente skipping dell’esone 51 nell’mRNA ( RNA messaggero ) della distrofina, evidenziando l’attività biologica sistemica di AVI-4658;

b) Tre pazienti, uno ciascuno nelle coorti con dosaggio 2, 10 e 20 mg/kg, hanno dimostrato una sostanziale generazione di fibre muscolari positive a nuova distrofina, incluse le fibre muscolari positive a nuova distrofina con livelli superiori al 50% rispetto al normale;

c) Tutti gli 8 pazienti nelle coorti da 10 e 20 mg/kg hanno mostrato una generazione di fibre muscolari positive a nuova distrofina;

d) I tre pazienti, uno per ciascuna coorte con dosaggio 2, 10 e 20 mg/kg, che hanno presentato una sostanziale generazione di fibre muscolari positive a nuova distrofina, hanno avuto aumenti significativi dell’espressione della distrofina, misurata mediante Western blot rispetto al basale; i pazienti nella coorte da 20 mg/kg hanno mostrano aumenti maggiori. Questi tre pazienti hanno anche presentato un aumento della distrofina per fibra.

AVI-4658 è risultato ben tollerato come trattamento sistemico da tutti i pazienti dello Study 28 e non è stata osservata nessuna infiltrazione di anticorpi anti-distrofina o cellule T e B.
Tra i pazienti che hanno completato il dosaggio sono state riportate due reazioni avverse importanti ( in una circostanza nausea e vomito post-somministrazione e nell’altra una frattura alla caviglia ), entrambe sono state considerate non attribuibili a AVI-4658. Questi eventi sono stati riportati in pazienti diversi dopo che avevano completato il periodo di trattamento di 12 settimane e durante le 14 settimane del periodo di follow-up.

Il trattamento con AVI-4658 in tutti i pazienti nelle coorti da 10 e 20 mg/kg ha mostrato un consistente skipping dell’esone 51, ritenuto necessario per ripristinare lo schema di lettura dell’mRNA e la produzione di distrofina in un sottogruppo sostanziale di pazienti con specifiche mutazioni. Le analisi delle biopsie post-trattamento mediante RT-PCR ( PCR quantitativa in tempo reale ) hanno confermato la produzione di un nuovo mRNA risultante dallo skipping, ovvero dall’esclusione, dell’esone 51.

Tutti e 8 i pazienti nelle coorti da 10 e 20 mg/kg trattati con AVI-4658 hanno presentato generazione di fibre muscolari positive a nuova distrofina.

Tre pazienti, trattati a dosi di 2, 10 e 20 mg/kg ciascuno, hanno manifestato una considerevole produzione di fibre muscolari positive a nuova distrofina, con un incremento, rispettivamente, dall’1% al 21%, dall’1% al 15% e dal 3% al 55%, quando è stato confrontato il pre-trattamento con il post-trattamento. Questi tre pazienti hanno manifestato un aumento della distrofina per fibra.
I pazienti nella coorte 20 mg/kg hanno mostrato il maggiore incremento quando confrontati con le altre coorti.

In generale i pazienti nei gruppi da 10 e 20 mg/kg hanno avuto una più omogenea e diffusa distribuzione di fibre distrofina-positive, sia quantitativamente che qualitativamente, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto dosi inferiori. Inoltre le risposte dei pazienti nella coorte da 20 mg/kg sono apparse migliori di quelle dei pazienti nella coorte da 10 mg/kg.

AVI-4658 è un farmaco a RNA, basato sulla chimica del PMO ( fosforodiamidato morfolino oligonucleotide ), in grado di esercitare il salto dell’esone.
Lo Study 28 è uno studio clinico in aperto, dose-ranging, che ha valutato la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l’efficacia del farmaco in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, deambulanti, di età compresa tra i 5 e i 15 anni con una mutazione genetica potenzialmente trattabile attraverso uno skipping dell’esone 51.
I pazienti sono stati trattati una volta alla settimana per 12 settimane mediante infusione endovenosa.
Sono stati reclutati in tutto 19 pazienti e assegnati ad una delle sei coorti: 0.5, 1, 2, 4, 10 o 20 mg/kg. Dopo il completamento del dosaggio, i pazienti sono stati seguiti per altre 14 settimane.
L’obiettivo principale dello studio era quello di valutare la sicurezza di AVI-4658 alle dosi stabilite nel corso delle 26 settimane dello studio.

A differenza di altri approcci terapeutici a RNA, la tecnologia antisenso, sviluppata da AVI BioPharma, è stata utilizzata per colpire direttamente sia RNA messaggero ( mRNA ) sia il suo precursore ( pre-mRNA ), consentendo una up-regolazione o una down-regolazione dei geni e delle proteine bersaglio. ( Xagena2010 )

Fonte: AVI BioPharma, 2010

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