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Deficit di AADC, una rara malattia genetica neurometabolica


Il deficit di decarbossilasi degli aminoacidi aromatici ( deficit di AADC ) è una malattia genetica neurometabolica rara a trasmissione autosomica recessiva che colpisce il sistema nervoso e causa delle interferenze nei processi di comunicazione tra i neuroni cerebrali.

Il deficit di AADC è causato da mutazioni nel gene DDC, che codifica per la proteina AADC. Il difetto genetico produce una carenza di questo enzima e quindi una diminuzione della quantità di neurotrasmettitori nell’organismo, principalmente dopamina e serotonina, ma anche noradrenalina ed epinefrina. La carenza di queste molecole è responsabile delle manifestazioni cliniche della malattia.

Il deficit di AADC è una malattia estremamente rara; meno di 150 pazienti sono stati riportati in letteratura. La metà di questi casi sono di razza asiatica, e un quinto sono di etnia taiwanese. Maschi e femmine sembrano essere ugualmente colpiti.

Sintomatologia

Il deficit di AADC si manifesta nei primi mesi di vita. I sintomi possono iniziare durante il periodo neonatale o quando il bambino ha pochi mesi.
I sintomi sono vari e la gravità della malattia varia tra gli individui colpiti.
I due sintomi più comuni, ma aspecifici, sono l’ipotonia e l’ipocinesia.
In seguito subentrano sintomi più specifici come le crisi oculogire, caratterizzate da rotazione anomala dei bulbi oculari e deviazione dello sguardo e una disfunzione del sistema nervoso autonomo.

Le persone affette da deficit di AADC presentano alta sudorazione, eccessiva salivazione, manifestano crisi febbrili, hanno palpebre cadenti, ipotensione e ipoglicemia.

La sintomatologia può variare nell’arco della giornata come nel caso dell’ipotonia con peggioramento alla sera piuttosto che nell’arco della giornata. Il bambino presenta una maggiore affaticabilità alla sera, rispetto al resto della giornata.

Altri sintomi che possono comparire precocemente sono la presenza di vomito frequente post-prandiale, rigurgito, congestione nasale e infezioni ricorrenti delle prime vie respiratorie.

I sintomi meno comuni comprendono: convulsioni, problemi comportamentali come irritabilità e pianto eccessivo, insonnia e ipersonnia, e iporeflessia e iperreflessia.

Terapia

Alcuni dei trattamenti più comunemente impiegati per gestire i sintomi del deficit di AADC includono farmaci per aumentare i livelli di dopamina nel sistema nervoso ( agonisti della dopamina ) o per ridurre la sua degradazione ( inibitori della monoammina ossidasi B [ MAO-B ] ).

La vitamina B6 ( Piridossina ) o la sua forma attiva, il Fosfato Piridossale ( PLP ) sono spesso utilizzati per questi pazienti, per il fatto che PLP è un cofattore dell’enzima AADC e potrebbe aumentare l’attività residua dell’enzima.

Altri farmaci possono trovare impiego: Melatonina per i disturbi del sonno e le benzodiazepine o gli anticolinergici per le crisi oculogire e altri sintomi motori.

Terapia genica

PTC-AADC è una terapia genica sostitutiva una tantum per il trattamento del deficit di AADC.

La terapia consiste in un vettore virale adeno-associato ricombinante sierotipo 2 ( AAV2 ), contenente il gene umano DDC. È progettata per correggere il difetto genetico sottostante: veicola un gene DDC funzionante direttamente nel putamen, aumenta la produzione dell'enzima AADC e ripristina la produzione di dopamina.

I profili di efficacia e di sicurezza di PTC-AADC sono stati dimostrati in 3 distinti studi clinici. PTC-AADC ha dimostrato miglioramenti neurologici e neuromuscolari trasformativi e duraturi, che sono proseguiti per oltre 9 anni.

Il primo paziente con deficit di AADC ad essere sottoposto a terapia genica risale al 2010. ( Xagena2021 )

Fonte: PTC Therapeutics, 2021

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