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Carcinoma polmonare non-a-piccole cellule: interazione anticorpo-Fc/FcR sui macrofagi come meccanismo per la malattia iperprogressiva successiva al blocco PD-1/PD-L1


L'iperprogressione, un effetto paradosso caratterizzato da crescita del tumore, è stata descritta in un sottogruppo di pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario ( ICI ).
Non sono state ancora identificate né le caratteristiche clinicopatologiche né i meccanismi biologici associati all'iperprogressione.

Su 187 pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) trattati con inibitori del checkpoint immunitario presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, i casi con iperprogressione sono stati identificati in base ai criteri clinici e radiologici.
I campioni istologici al basale di pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario sono stati valutati mediante immunoistochimica per i marcatori mieloidi e linfoidi.
A topi carenti di cellule T sono state iniettate cellule tumorali polmonari umane e sottoposti a xenotrapianti derivati dai pazienti ( PDX ) appartenenti a specifici sottogruppi mutazionali; è stata valutata la crescita tumorale dopo il trattamento con anticorpi anti-PD-1 murino e umano.
Il microambiente immunitario è stato valutato mediante citometria a flusso e esame immunoistochimico.

Tra 187 pazienti, 152 erano valutabili per la risposta clinica.

I ricercatori hanno identificato quattro categorie: 32 casi sono stati definiti come responder ( 21% ), 42 pazienti con malattia stabile ( 27.7% ), 39 casi sono stati definiti come malattia progressiva ( 25.7% ) e 39 pazienti con iperprogressione ( 25.7% ).

I campioni di tessuto, pretrattamento, di tutti i pazienti con iperprogressione hanno mostrato infiltrazioni tumorali da parte dei macrofagi epitelioidi a fenotipo M2-simile con espressione di CD163, CD33, e PD-L1.

È stato osservato un arricchimento dei macrofagi associati al tumore, anche nei noduli tumorali di topi immunodeficienti iniettati con cellule tumorali polmonari umane e sottoposti a xenotrapianti derivati dai pazienti.
In questi modelli, la crescita del tumore è risultata migliorata dal trattamento con anti-PD-1, ma non con frammenti F(ab)2 di anti-PD-1.

In conclusione, questi risultati suggeriscono un ruolo cruciale della riprogrammazione dei macrofagi associati al tumore, in seguito all'impegno del recettore Fc da parte degli inibitori del checkpoint immunitario, inducendo infine iperprogressione, fornendo indizi su un immunofenotipo distintivo potenzialmente in grado di predire l'iperprogressione. ( Xagena2019 )

Lo Russo G et al, Clinical Cancer Research, 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-1390 2019

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