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Cancro: il blocco PD-1 induce risposte inibendo la resistenza immunitaria adattativa


Le terapie che hanno come target il recettore della morte programmata 1 ( PD-1 ) hanno mostrato alti tassi di risposte cliniche durature nei pazienti con vari tipi di cancro.
Un meccanismo attraverso il quale i tessuti tumorali limitano la risposta immunitaria dell’ospite è basato sulla up-regolazione del ligando della proteina PD-1 ( PD-L1 ) e il suo legame con PD-1 sulle cellule T CD8 +, antigene-specifiche ( resistenza immunitaria adattativa ).

I ricercatori hanno dimostrato che preesistenti cellule T CD8+ localizzate al margine del tumore invasivo sono associate all'espressione dell'asse inibitorio immunitario PD-1/PD-L1 e possono predire la risposta alla terapia.

Sono stati analizzati i campioni di 46 pazienti con melanoma metastatico ottenuti prima e durante terapia anti-PD-1 ( Pembrolizumab [ Keytruda ] ) mediante immunoistochimica quantitativa, immunofluorescenza quantitativa multiplex, e sequenziamento NGS ( Next Generation Sequencing ) per i recettori delle cellule T ( TCR ).

E’stato osservato che i pazienti che rispondono al trattamento presentano una proliferazione delle cellule T CD8+ intratumorali, che risultano direttamente correlate alla riduzione delle dimensioni del tumore radiografico.

Campioni pre-trattamento ottenuti da pazienti responder hanno mostrato un numero maggiore di cellule esprimenti CD8, PD-1 e PD-L1 al margine del tumore invasivo e all'interno dei tumori, una stretta vicinanza tra PD-1 e PD-L1, e un maggiore repertorio clonale dei recettori delle cellule T.

All'analisi multivariata, i ricercatori hanno stabilito un modello predittivo basato sull'espressione di CD8 al margine invasivo e hanno validato il modello in una coorte indipendente di 15 pazienti.

I risultati hanno indicato che la regressione del tumore dopo blocco terapeutico PD-1 richiede preesistenti cellule T CD8+ che sono regolate negativamente dalla resistenza immunitaria adattativa mediata da PD-1/PD-L1. ( Xagena2014 )

Tumeh PC et al, Nature 2014; 515: 568-571

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