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Atrofia muscolare spinale

Il termine atrofia muscolare spinale ( SMA, dall'inglese spinal muscular atrophy ) identifica un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da debolezza muscolare progressiva e perdita della massa muscolare ( atrofia ).
Le alterazioni muscolari sono causate dalla degenerazione dei motoneuroni, cellule nervose che sono situate nel sistema nervoso centrale e controllano la contrazione dei muscoli volontari.

Le SMA sono tra le malattie genetiche più comuni che colpiscono i neonati e i bambini, limitando o impedendo i movimenti, la respirazione e l’alimentazione. I sensi e le percezioni sono invece normali, così come lo è l'attività intellettiva.

Possono presentarsi in maniera diversa sia dal punto di vista della comparsa delle manifestazioni cliniche ( età di esordio, gravità della malattia e sede principale dell'interessamento muscolare ), sia dal punto di vista genetico ( modalità di trasmissione e difetto genico ).

La forma più comune di SMA è causata dalla perdita della funzione del gene SMN1 ( Survival of motor neuron 1 ) che determina un deficit della proteina SMN, essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni.
Viene definita come atrofia muscolare spinale associata a SMN, o anche 5q-SMA essendo il gene SMN1 localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5.

Esistono altri tipi molto rari di SMA causati da mutazioni in geni differenti da SMN1, come la SMA con epilessia mioclonica progressiva ( SMA-PME ), la SMA che colpisce prevalentemente i muscoli degli arti inferiori ( SMA-LED ), e la SMA con difficoltà respiratorie ( SMARD ), che colpisce in particolare i muscoli respiratori.

L'atrofia muscolare spinale associata a mancanza della proteina SMN si presenta in forme diverse ( clinicamente eterogenea ) ed è stata distinta in cinque tipi in base all'età di comparsa, alla gravità del decadimento motorio e alla aspettativa di vita.

SMA di tipo 0 - Molto raramente, la SMA si può manifestare già durante la vita del feto nell'utero ed è caratterizzata da rigidità muscolare con contrazioni delle articolazioni delle mani e dei piedi ( artrogriposi ), difficoltà motorie e sensoriali complesse e morte prima o subito dopo la nascita.

SMA di tipo 1 - È la forma più comune e più grave di SMA che compare in età infantile. Si manifesta generalmente alla nascita o nei primi sei mesi di vita. Le manifestazioni cliniche comprendono: diminuzione generalizzata del tono muscolare ( ipotonia ), caratterizzata da flaccidità degli arti, incapacità di tenere la testa eretta e di stare seduti; debolezza dei muscoli respiratori intercostali, il respiro è prevalentemente addominale; disturbi della deglutizione e difficoltà ad alimentarsi. L'aspettativa di vita, in assenza di ventilazione invasiva e terapie, non supera i 2 anni di età.

SMA di tipo 2 - È una forma clinica grave; le manifestazioni cliniche generalmente compaiono tra i 6 e i 18 mesi di vita e comprendono: debolezza muscolare, che interessa prevalentemente le gambe e i muscoli del tronco; i bambini malati riescono a stare seduti ma non a camminare complicazioni ortopediche, in particolare scoliosi, si manifestano nel corso degli anni; disturbi nella deglutizione, tosse e disturbi respiratori, sono generalmente meno comuni. La progressione della malattia è molto variabile; l'aspettativa di vita può variare dall'infanzia ai 50 anni a seconda della gravità delle manifestazioni cliniche, in particolare della funzionalità respiratoria.

SMA di tipo 3 - È una forma relativamente più lieve; i disturbi compaiono dopo i 18 mesi di vita, in un arco di tempo che va dalla prima infanzia all'adolescenza. Si distinguono due sottotipi: SMA3a con comparsa prima dei tre anni, e SMA3b con esordio dopo i tre anni. Le manifestazioni cliniche comprendono: lieve debolezza muscolare, colpisce soprattutto le gambe e i muscoli del bacino ( pelvici ) e si può estendere alle spalle e alle braccia; difficoltà nel camminare, le persone possono stare in piedi e camminare, ma hanno alcuni problemi di movimento ( correre, fare le scale, alzarsi in piedi da seduti ). Nella forma SMA3a è prevedibile una perdita della capacità di camminare autonomamente nei primi dieci anni di vita; tremore fine nelle dita delle mani; maggiore rischio di infezioni respiratorie. La maggior parte delle persone con SMA di tipo 3 ha una aspettativa di vita quasi normale.

SMA di tipo 4 - È molto più rara, le manifestazioni cliniche compaiono in età adulta, generalmente dopo i 30 anni di vita. Le persone con questo tipo di SMA si muovono ma possono avere: debolezza muscolare lieve o moderata; tremori; lievi problemi respiratori. Le persone con atrofia muscolare spinale di tipo 4 hanno un'aspettativa di vita normale.

All'origine dell'atrofia muscolare spinale c’è un gene difettoso che causa la progressiva perdita dei motoneuroni che sono situati nelle corna anteriori del midollo spinale e controllano il funzionamento dei muscoli scheletrici.
La forma più comune di SMA è causata da difetti del gene SMN1. È una delle malattie ereditarie più comuni, con una frequenza ( incidenza ) pari a 1 persona colpita ogni 6.000-10.000 nati vivi e un numero di portatori del gene difettoso pari a 1 ogni 40 adulti circa. Il gene SMN1 è responsabile della produzione di una proteina ( SMN ) essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni. In ogni individuo, nella regione del cromosoma 5 ove è presente il gene SMN1, ci sono una o più copie di un gene molto simile a SMN1, denominato SMN2. Questo gene produce versioni differenti della proteina SMN ( più corte, più instabili ), ma solo una piccola parte della proteina prodotta da SMN2 è di lunghezza completa, e quindi funzionante.

La SMA è una malattia ereditata come carattere autosomico recessivo, ciò significa che si manifesta solo quando un individuo eredita da entrambi i genitori il gene SMN1 difettoso. I genitori, che sono portatori di un solo gene alterato, non si ammalano. Nel caso in cui entrambi i genitori siano portatori, la probabilità che il gene venga trasmesso da entrambi al nascituro rendendolo affetto da SMA è del 25%, ossia 1 caso su 4. In presenza di due copie difettose di SMN1, la quantità di proteina SMN prodotta è molto ridotta, e questo provoca la degenerazione dei motoneuroni. La presenza del gene SMN2 fa sì che nelle persone con la SMA la produzione di proteina SMN funzionante ( di lunghezza completa ) non sia completamente assente ma sia ridotta di circa il 90% rispetto a quella che si ha nell'individuo normale.

Nella maggior parte dei casi, la diversa gravità dei differenti tipi di SMA dipende dal numero delle copie del gene SMN2. Più copie del gene SMN2 ha una persona con SMA, più lieve è la sua malattia, ovvero: una sola copia di SMN2 nella SMA di tipo 0; due copie di SMN2 nella SMA di tipo 1 e tre copie di SMN2 nella SMA di tipo 2; 3-5 copie di SMN2 nella SMA di tipo 3 e di tipo 4. Le conoscenze acquisite sui geni SMN1 e SMN2 sono state essenziali per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. ( Xagena2020 )

Fonte: Istituto Superiore di Sanità, 2020

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