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Trattamento del melanoma uveale metastatico con il trasferimento adottivo di linfociti infiltranti il tumore


Il melanoma uveale è un tumore raro senza trattamenti definiti una volta che le metastasi si sviluppano.
Sebbene varie terapie a base immunitaria abbiano dimostrato efficacia nel melanoma cutaneo metastatico, il loro utilizzo nelle varianti oculari è stato deludente.

Recentemente, la terapia adottiva di cellule T ha mostrato risposte di salvataggio in molti tumori solidi refrattari.
Si è cercato di determinare se il trasferimento adottivo di linfociti autologhi infiltranti il tumore ( TIL ) possa mediare la regressione del melanoma uveale metastatico.

In uno studio a singolo braccio, in due stadi, di fase 2, sono stati registrati pazienti a partire da 16 anni con melanoma oculare metastatico confermato istologicamente.
I principali criteri di ammissibilità erano: ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ) performance status di 0 o 1, malattia metastatica progressiva e adeguata funzione ematologica, renale ed epatica.

Sono state effettuate metastasectomie per procurare il tessuto tumorale per generare colture autologhe di TIL, che sono state quindi sottoposte ad espansione ex-vivo su larga scala.

I pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia di condizionamento con linfodeplezione ( Ciclofosfamide per via endovenosa 60 mg/kg ogni giorno per 2 giorni seguita da Fludarabina 25 mg/m2 ogni giorno per 5 giorni, seguita da una singola infusione endovenosa di TIL autologhi e di interleuchina ad alta dose, 720.000 UI/kg ogni 8 ore ).

L'endpoint primario era la risposta oggettiva del tumore in pazienti valutabili per protocollo utilizzando i criteri RECIST 1.0 di valutazione della risposta nei tumori solidi.

E' stata riportata una analisi ad interim dello studio.

Dalla prima fase completata e dallo stadio di espansione in corso, in totale 21 pazienti consecutivi con melanoma uveale metastatico sono stati arruolati tra il 2013 e il 2016 e hanno ricevuto la terapia con TIL.
7 pazienti su 20 ( 35% ) valutabili hanno presentato regressione tumorale obiettiva.

Tra i pazienti responder, 6 pazienti hanno ottenuto una risposta parziale, 2 di queste sono in corso e non hanno raggiunto la risposta massima.
Un paziente ha ottenuto risposta completa di numerose metastasi epatiche, attualmente in corso 21 mesi dopo la terapia.
Tra i risponder 3 sono risultati refrattari al precedente blocco del checkpoint immunitario.

Comuni effetti tossici di grado 3 o maggiore sono stati correlati al regime di chemioterapia con linfodeplezione e hanno incluso: linfopenia, neutropenia e trombocitopenia ( 21 pazienti per ogni tossicità, 100% ); anemia ( 14 pazienti, 67% ); infezione ( 6 pazienti, 29% ).
C'è stato un decesso correlato al trattamento a seguito di fallimento multiorgano indotto da sepsi.

Questa è la prima relazione ad avere descritto il trasferimento adottivo di TIL autologhi per mediare la regressione tumorale oggettiva nei pazienti con melanoma uveale metastatico.
Questi risultati iniziali sfidano la convinzione che il melanoma uveale metastatico sia resistente all'immunoterapia e supportano l'ulteriore ricerca di terapie a base immunitaria per questo tumore.
Il miglioramento della terapia con cellule T è cruciale per aumentare la frequenza delle risposte cliniche e l'applicabilità generale di questa modalità di trattamento. ( Xagena2017 )

Chandran SS et al, Lancet Oncology 2017; 18: 792-802

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