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Glioblastoma multifocale ricorrente: promettente l'immunoterapia CAR-T


Sul The New England Journal of Medicine ( NEJM ) è stato presentato un caso clinico che ha mostrato una remissione in un paziente con glioblastoma multifocale ricorrente in rapida progressione.
Inoltre, la terapia con linfociti CAR-T ha prodotto significativi miglioramenti nella qualità di vita, tra cui la possibilità di interrompere i glucocorticoidi sistemici e la ripresa delle normali attività quotidiane.
La remissione è stata mantenuta per 7.5 mesi, anche se il paziente ha sviluppato in seguito nuove forme tumorali.

L’immunoterapia CAR-T impiega i linfociti T geneticamente modificati in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale ( CAR )
La procedura si è dimostrata efficace nei tumori ematologici ( leucemia e linfoma ), ma l'efficacia e l'applicabilità nei tumori solidi deve essere ancora stabilita.

I ricercatori del Cancer Center della City of Hope a Duarte in California ( Stati Uniti ) hanno dato avvio a uno studio di fase I per valutare la sicurezza e il potenziale terapeutico di questo nuovo approccio di terapia cellulare.

Sono stati sviluppati linfociti CAR-T con bersaglio per il recettore dell'interleuchina 13 ( IL-13 ) ad alta affinità IL13Ralfa2, iperespresso nella maggior parte dei glioblastomi.

La terapia è stata somministrata localmente nel cervello iniettandola direttamente nella sede tumorale e/o mediante infusione nel sistema ventricolare, a differenza di quanto fatto nelle neoplasie ematologiche in cui i linfociti CAR-T sono somministrati per via endovenosa.
Questo metodo di somministrazione è risultato associato a una più bassa incidenza di eventi avversi, rispetto alla somministrazione per via endovenosa che invece è risultata associata a reazioni avverse gravi, anche potenzialmente fatali.

Nel paziente con glioblastoma trattato con i linfociti CAR-T, somministrati per via intraventricolare, è stato osservato un aumento significativo di alcune citochine infiammatorie nel liquido cerebrospinale.
Questo aumento è apparso correlato con l'incidenza dei sintomi di grado 1 e 2, come febbre, affaticamento e mialgia.
Tuttavia, i livelli di citochine sono ritornati ai livelli basali tra un ciclo settimanale di trattamento e l’altro.

Questi cambiamenti immunologici sono stati limitati al liquido cerebrospinale. Non sono stati riscontrati aumenti significativi nei livelli di citochine né di linfociti CAR-T nel sangue periferico.

Il caso clinico ha riguardato un uomo di 50 anni che presentava un glioblastoma nel lobo temporale destro.
Il paziente ha ricevuto terapia di cura standard, comprendente resezione del tumore, radioterapia e Temozolomide ( Temodar ).

Sei mesi dopo la diagnosi, sono emersi segni di recidiva, e l'uomo è stato arruolato in uno studio di fase I sui linfociti CAR-T con bersaglio IL13Ralfa2.

Mentre i linfociti T, prelevati dal paziente, venivano ingegnerizzati, il tumore ha continuato a progredire rapidamente e il paziente ha sviluppato un glioblastoma leptomeningeo multifocale con coinvolgimento di entrambi gli emisferi cerebrali.

Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico. Tre dei cinque tumori intracranici che erano in progressione sono stati resecati ( il tumore più voluminoso era situato nella regione temporo-occipitale destra; gli altri due tumori nel lobo frontale destro ).
Due piccoli tumori nel lobo temporale sinistro non sono stati rimossi.

Il paziente ha poi ricevuto una infusione intraventricolare iniziale di 2 x 10(6) linfociti CAR-T seguita da 5 infusioni di 10 x 10(6) linfociti CAR-T, assieme a infusioni settimanali mediante catetere nella cavità del tumore asportato.
Il paziente è stato valutato dopo la terza e la sesta infusione.

Durante il trattamento, l'uomo ha sviluppato due nuove lesioni, che sono comparse vicino ai tumori del lobo frontale resecati in precedenza.
Inoltre, i due tumori non-resecati hanno continuato a progredire e si sono sviluppate nuove lesioni metastatiche a livello della colonna vertebrale, che hanno causato intorpidimento alle gambe.

Si è quindi ritenuto che la somministrazione nel liquido cerebrospinale avrebbe potuto migliorare l'accesso ai siti con malattia multifocale.
E' stato quindi posizionato un secondo catetere nel ventricolo laterale destro; questo ha consentito di somministrare altri 10 cicli di trattamento per via intraventricolare a intervalli di 1-3 settimane.

Sono state somministrate infusioni multiple di cellule CAR-T nell’arco di 220 giorni attraverso le due vie di somministrazione intracranica: direttamente nella cavità del tumore asportato e nel sistema ventricolare.

Dopo le prime tre infusioni intraventricolari ( giorno 133 ), si è osservata una drastica riduzione delle dimensioni dei tumori intracranici e spinali e dopo la quinta infusione intraventricolare, nel giorno 190, tutti i tumori hanno presentato una diminuzione di volume del 77-100%.

Il paziente è stato sottoposto a cinque ulteriori infusioni intraventricolari ( dal 12mo ciclo al 16mo ). Durante questa fase di consolidamento, tutte le lesioni sono scomparse; non erano più misurabili alla risonanza magnetica ( RMI ) e hanno continuato a essere non-rilevabili alla PET( tomografia ad emissione di positroni ).

Dopo la somministrazione intraventricolare dei linfociti CAR-T, tutti i tumori metastatici della colonna vertebrale sono scomparsi.
Durante il trattamento intraventricolare ( dal giorno 108 al giorno 284 ) il Desametasone, un corticosteroide, è stato gradualmente eliminato e il paziente ha ripreso le normali attività quotidiane, tra cui il lavoro.

Questa risposta clinica è stata mantenuta per 7.5 mesi dopo l'inizio della terapia con linfociti CAR-T e nessuno dei tumori iniziali ha mostrato segni di recidiva.

Dopo il ciclo 16 ( 228 giorni dopo il primo trattamento con i linfociti CAR-T ), il paziente è andato incontro a una recidiva, ma in quattro nuove sedi rispetto a quelle dei tumori iniziali e non-adiacenti ad esse.

I ricercatori stanno cercando di scoprire le ragioni di questa recidiva; i risultati preliminari stanno ad indicare che potrebbe dipendere da una riduzione dell’espressione di IL13Ralfa2. ( Xagena2016 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2016

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